Science：肺癌免疫疗法新靶点——VISTA

虽然机体需要强劲的突变来对抗击病毒感染，但免疫细胞也必须高度集中这种反应的强度，以免对卫生的组织造成伤害。在过去10年里，美国科学家Randolph Noelle指导教授一个团队之前挖掘出了许多被免疫细胞用来“缓和”突变的底物。不过，尽管这些被特指“负持续性若有抑制表型物质”的底物一般来说是其所的，能够通过抑制T细胞都会对自身抗击原的突变来受到限制自身免疫的演进，但它们也都会像“刹车”一样受到限制免疫细胞对癌细胞都会的攻击。VISTA就是这类负持续性若有抑制表型物质之前的一种, 在肺癌抗击病毒之前起着主导起到。

VISTA全特指V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被挖掘出的其它在活化的T淋巴细胞都会上说明的负持续性若有抑制表型物质相异，VISTA是一种在naïve T淋巴细胞都会上说明的诱发持续性肽。先以前已有证据说明了，敲除VISTA基因都会大幅度上调T细胞都会特异性的抗击免疫力。

在1月初17日最新发表文章于Science杂志上的一项研究成果之前，Noelle指导教授一个团队进一步追查了VISTA在维持naïve T细胞都会无论如何和耐受方面的机能[1]。

研究成果挖掘出，VISTA的基因紊乱都会造成naïve T细胞都会亚群的再度分布区：无论如何（不娱乐活动）亚群相当大增加，记忆样抑制T细胞都会亚群减小。在缺乏固有VISTA说明的情况下，naïve T细胞都会在表观表型和转录水平显出新为都会对T细胞都会肽和细胞都会表型物质刺激产生更强的号召。VISTA基因紊乱或用血清阻断VISTA都会造成抗击原特异持续性T细胞都会相当大扩增以及耐受持续性降低。不过，在上皮细胞以前提条件下，VISTA在抗击原特异持续性T细胞都会上的说明降低，其受到限制 naïve T细胞都会号召的技能都会变为。研究成果者们认为，这些挖掘出说明了，VISTA是naïve T细胞都会一个与众不同的负持续性若有肽。

Noelle指导教授说明，VISTA确实是抑制肺癌和自身免疫持续性哮喘之前突变一个有价值的抗击病毒。就像其它负持续性若有抑制表型物质一样，在肺癌之前阻断VISTA则都会增强寄生虫产生抗击特异持续性突变的技能。

事实上，目以前，已有靶向VISTA的类固醇进入用药成果之前，如CA-170。

CA-170是一款必需持续性靶向PD-L1和VISTA的口服小底物双重拮抗击剂。根据其开发设计商之一Curis其网站介绍，VISTA与PD-L1具有相似的结构，两者都是T细胞都会机能的有效诱发表型物质。先以前已有动物研究成果说明了，PD-1/PD-L1相互起到以及VISTA的联合阻断可优化某些模型之前的抗击反应[2]。临床以前数据推断，CA-170在多种模型之前显出新出新了相似PD-1或VISTA血清的抗击起到，且毒理学研究成果证明其是安全的。

2月初6日，Curis无限期，其合作方Aurigene将私人机构并开展一项IIb/III期随机研究成果，在大约240例非鳞状非小细胞都会肺癌(nsNSCLC)高血压之前评量CA-170联合放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上发表文章CA-170放射治疗多种类型（还包括nsNSCLC）高血压的IIa期“篮子研究成果”的临床数据。研究成果结果推断，与各种PD -1/PD-L1血清相比，CA-170在nsNSCLC高血压之前推断出新了很差的安全持续性和有效持续性。数据支持CA-170有确实成为nsNSCLC的放射治疗必需。

除了小底物CA-170，Curis还在今年1月初从ImmuNext新公司授予了开发设计和商业化可用肺癌放射治疗的VISTA血清的独家全世界权利，还包括ImmuNext的后来居上化合物CI-8993（先以前为JNJ-61610588）——一款处于临床之前的VISTA单抗击。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen合作开发设计。2016年，Janssen启动了CI-8993的用药成果，在Ia期试验之前评量其放射治疗晚期实体瘤的安全持续性、药代流体力学和药效学。研究成果招募了12例高血压，其之前1例高血压出新现了与细胞都会表型物质释放综合征系统性的剂量受到限制副起到。之后，Janssen必需结束研究成果，ImmuNext再度授予了对CI-8993的高度集中权。根据最新的双方同意，Curis计划在2020年再度启动CI-8993的Ia/Ib期研究成果。

VISTA也被特指PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1分化成物），最早于2011年3月初由Noelle指导教授一个团队挖掘出。发表文章于Journal of Experimental Medicine杂志上的期刊探究，VISTA是负抑制T细胞都会反应的一种新型免疫抑制底物，确实在自身免疫的演进以及肺癌免疫监视之前发挥着起到[3]。年初7月初，耶鲁大学展厅平大学教授一个团队在The Journal of Immunology杂志上发表文章的一项研究成果称，他们挖掘出了PD-1H（之后被得出结论也就是VISTA），且得出结论，PD-1H在活体多种的组织（还包括消化系统、心脏、人脑、肺、肌肉、肾脏、生殖器等）之前以及造血细胞都会表面广泛说明[4]。

此后，陆续有与VISTA（PD-1H）系统性的研究成果发表文章。两三年以前，思坦维在开发设计PD-1血清的同时关注到了VISTA（PD-1H）这个免疫抑制底物，并启动系统性血清的开发设计。然而，由于先以前之以前未鉴定出新VISTA（PD-1H）的基团或肽，针对该抗击病毒的类固醇开发设计工作受到了一定的阻碍。不过，近两年，科学家们华盛顿邮报了一些系统性令人满意。例如，2018年9月初，来自R&D Systems新公司的研究成果人员年末华盛顿邮报了VISTA（PD-1H）的基团——VSIG‐3，且得出结论VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA路之前诱发进化T细胞都会机能[5]。而2019年10月初，来自BMS的一个团队在一篇Nature期刊之前探究，VISTA（PD-1H）在酸持续性pH以前提条件下（如微环境之前一样）必需持续性地参与和诱发T细胞都会，而VISTA胞外域边缘的多个组氨酸(histidine)碱基特异性其与黏附和共诱发肽（adhesion and co-inhibitory receptor）P必需素糖蛋白基团-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)结合。研究成果还得出结论，在酸持续性环境下必需持续性阻断VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互起到的血清根本无法在体内逆转VISTA特异性的抗击病毒[6]。

除了这些挖掘出，展厅平大学教授及其合作者今年1月初在PNAS杂志上发表文章了一项举足轻重成果，探究了进化VISTA(PD-1H)胞外域结晶（分辨率1.9 Å），并着重研究成果了VISTA(PD-1H)特征结构对其机能的贡献，这些挖掘出对便的类固醇开发设计具有举足轻重指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）应当都会更为受关注，且是一个有意思的抗击病毒。以前期研究成果推断，靶向VISTA（PD-1H）的血清结合位点相异则都会带来完全只不过的两种结果，一种是抑制VISTA（PD-1H）诱发突变，另一种是诱发VISTA（PD-1H）抑制突变。对VISTA（PD-1H）基团或肽的接触更为清晰将适度后续的类固醇开发设计。究竟该抗击病毒最终能不能成药，要取决于能否筛选出新“合适的血清”。尽管目以前这一行业还有很多未知，但由于VISTA（PD-1H）血清既有放射治疗自身免疫持续性哮喘的实用价值（补充：展厅平大学教授一个团队2019年12月初发表文章在Science Translational Medicine上的一篇研究成果挖掘出，给红斑狼疮模型活体麻醉PD-1H不快持续性血清后，活体不仅发病延时，肌肤哮喘也得以缓和[8]），也有抗击的希望，因此，是一个值得之前探索和跟进的抗击病毒。

系统性期刊：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（系统性联：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（系统性联：Science）

3# 涎腺腺样中空持续性癌之前cyclin+D1、p27、Ki67说明的研究成果

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（系统性联：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（系统性联：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（系统性联：ImmuNext）

7# 展厅平一个团队破天荒两文华盛顿邮报PD-1H抗击病毒路之前在自身免疫病之前的起到