AACR 2020：索凡替尼联合特瑞普利单抗用药晚期实体瘤Ⅰ期研究结果公布

2020年美国政府胃肺癌研究成就协不会(AACR)年不会由上地转为线上，于4月27日-28日和6月22日-24日分两次举行。不内阁会议期间，北京大学医院陆明系主任代表其研究成就他的团队公布了和黄医药自主研发的抗生素半胱氨酸趋化因子诱导剂（TKI）索凡替尼（surufatinib）合组卡莱科克肌肉注射（toripalimab，针对PD-1的人源化lgG4型单克隆炎体）病患中叶虚拟结节的Ⅰ期流行病学结果（Abstract # 9563）。

研究成就见到，在引发工业发展每一次里面，异常毛细血管生形同与的方面、转移、特异性逃逸和耐药密切特别[1,2]，炎毛细血管生形同病患必须抑制获取营养物质，“饿死”。然而，炎毛细血管病患也不会有“损失惨重”的时候，即有些病患者不会引发炎毛细血管病患耐药。持续发展有研究成就见到，集落诱发因子-1巨噬细胞因子（CSF-1R）必须使特别巨噬细胞内（TAM）向M2型（参与特异性诱导、促结节作用）极化，通气微环境至特异性诱导完全，导致巨噬细胞形同功实现“逃逸”。可见，在炎每一次里面，扭转微环境的特异性诱导完全，对于非常有效地诱导工业发展至关重要。

索凡替尼是一种新型抗生素半胱氨酸趋化因子诱导剂（TKI），具炎毛细血管生形同和特异性通气双重活性，其作用程序是：通过诱导毛细血管血管壁生长因子巨噬细胞因子（VEGFR 1/2/3）和形同肝巨噬细胞生长因子巨噬细胞因子（FGFR 1）来诱导新生毛细血管生形同；还可通过诱导CSF-1R，减不及M2型TAM，倡导RX-对巨噬细胞的特异性应答（平面图1）。

平面图1 索凡替尼的炎双重作用程序

体外实验辨识，索凡替尼诱导各小分子的半诱导浓度（IC50）低，意味着索凡替尼与各小分子高特异性结合，诱导作用超强，炎超强（平面图2）[3]。

平面图2 索凡替尼诱导各小分子的IC50

基于独特的炎双重程序，索凡替尼具更进一步的炎活性。多项正在进行时的临床研究原则上证实，索凡替尼在中枢神经系统新陈代谢、胆道肺癌以及其他多种虚拟结节（以外胃肺癌、甲状腺肺癌、非小巨噬细胞肺肺癌等）颇具潜力的及很差的有效性。

除了单药病患，索凡替尼与特异性病患的合组各个领域也在冒险里面。动物实验辨识，在肠道病情严重CT26模型里面，与单独抗生素比起，索凡替尼合组PD-L1或PD-1肌肉注射原则上可增超强炎，延长肠道生存小时[4]。

基于上述，为此项Ⅰ期流行病学（索凡替尼合组卡莱科克肌肉注射病患中叶虚拟结节）的推展奠定了坚实，索凡替尼与卡莱科克肌肉注射合组各个领域在中叶虚拟结节里面具一定的各个领域潜力。

研究成就方式

研究成就的主要终点站是评价索凡替尼合组卡莱科克肌肉注射首次给药后28周内的浓度限制毒性（DLTs），以冒险最大施用浓度（MTD），未确定Ⅱ期中选浓度（RP2D）。次要终点站为评估病患的合理性缓解率（ORR）、无方面生存期（PFS）、总生存期（OS）和哮喘控制率（DCR），并测定索凡替尼和卡莱科克肌肉注射的药代动力学（PK）。

浓度爬坡队列（n=16）采用传统的“3+3”浓度递增其设计（索凡替尼150mg/200mg/300mg抗生素，每日1次），未确定MTD；浓度扩大队列（n=14）（索凡替尼200mg/250mg/300mg抗生素，每日1次），进一步评估合组提议的有效性和（平面图3）。

平面图3 研究成就其设计

研究成就结果

研究成就扩及的结节种各种类型多，病患者这群人范围广：截至2020年4月10日，研究成就共扩及30举例中叶虚拟结节病患者，大多数为中枢神经系统新陈代谢（neuroendocrine neoplasms，NENs），以外中枢神经系统新陈代谢结节（neuroendocrine tumor，NET）和中枢神经系统新陈代谢肺癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。此外还囊括结直病情严重（colorectal carcinoma，CRC）、胃肺癌（gastric adenocarcinoma，GC）、食管鳞肺癌（esophageal squamous cell carcinoma，EC）和心肌梗死鳞状巨噬细胞肺癌（metastatic squamous cell carcinoma，MSCC）多个结节种（平面图4）。其里面，NET 8举例（G1/G2级4举例，G3级4举例）、NEC 13举例、CRC 4举例（其里面1举例为伍高度微卫星不稳定[MSI-H]）、GC 2举例、EC 2举例、MSCC 1举例。

病患者原则上为既往标准病患无效或无有效病患提议的不可动手术的心肌梗死或局部中叶胃肺癌病患者，做过多线病患，其里面7举例做过炎毛细血管生形同病患，但都未做索凡替尼或特异性需要将诱导剂病患。

平面图4 入分组病患者的基线特征和哮喘诊断情况

索凡替尼（250mg）合组卡莱科克肌肉注射具很差的有效性和施用性。索凡替尼250mg浓度分组的≥3级病患特别所致事件（TEAEs）引发率不及于300mg分组（25.0% vs 58.3%）。浓度调整后，索凡替尼250mg分组的TEAEs总体不及于200mg和300mg分组（33.3% vs 83.3% vs 58.3%）。

索凡替尼（250mg）合组卡莱科克肌肉注射在各个虚拟结节里面都具总体的炎活性。在29举例可评估的病患者里面，总体DCR为79.3%，ORR为34.5%。与200mg、300mg比起，索凡替尼250mg浓度分组病患者的生存单单非常好（DCR：100% vs 50% vs 75%；ORR：63.6% vs 16.7% vs 16.7%），NENs病患者的单单尤其总体，此外还有1举例EC、1举例CRC和1举例MSCC病患者获得PR（平面图5）。以外，30%（10/30）的病患者仍在病患里面。

平面图5 最大限度病灶最佳反应瀑布平面图

阐述

总体来看，对于中叶虚拟结节，尤其是NENs病患者，索凡替尼合组卡莱科克肌肉注射具令人鼓舞的炎活性，且施用性很差，没有辨别到预计外的安全路径。Ⅰ期研究成就得造出，索凡替尼RP2D为250mg/天。以外，索凡替尼合组卡莱科克肌肉注射病患虚拟结节的Ⅱ期多里面心流行病学（NCT04169672）已启动，研究成就结果没人所想。

陆明系主任研究成就说明了

从研究团队到临床研究：证明索凡替尼与卡莱科克肌肉注射协同炎作用

持续发展，特异性病患在研究成就各个领域得到重大方面。以外，通过PD-L1、突变负载（TMB）和微卫星完全等生物；也找回特异性病患单单的潜在这群人是研究成就版块。然而这部分单单这群人仅约占所有病患者的20%，其余约80%的病患者做特异性病患能否单单，如何单单，是临床研究的重要冒险方向。

除了自身，微环境也不会影响RX-特异性程序。如何通过通气微环境的巨噬巨噬细胞（以外淋巴巨噬细胞和巨噬细胞内等）程序，改善特异性诱导境况，从而增超强特异性需要将诱导剂的，是以外国际上外临床研究联合关注的问题。而PD-1肌肉注射合组其他化学疗法，以外炎毛细血管病患、化疗以及其他靶向抗生素，未来将会解决这一难题。

以外，PD-1肌肉注射合组小分子炎毛细血管抗生素是最有大环境的病患提议之一。索凡替尼是一种具炎毛细血管生形同-特异性通气双重炎作用程序的新型抗生素TKI，一方面可以通过诱导VEGFR 1/2/3和FGFR 1抑制毛细血管生形同；另一方面还能诱导CSF-1R，通过通气TAM，倡导RX-对巨噬细胞的特异性应答。南韩的REGONIVO研究成就里面，瑞戈非尼也是一种抗生素多小分子的多趋化因子诱导剂，与纳武利尤肌肉注射合组表现造出协同炎功效。

科学界猜测，索凡替尼/瑞戈非尼合组PD-1/PD-L1肌肉注射的协同作用可能与CSF-1R小分子有关。在微环境里面，CSF-1必须与其招募来的TAM传达的CSF-1R结合，诱导巨噬巨噬细胞对的识别和巨噬巨噬细胞。诱导CSF-1必须撤除TAM导致的特异性诱导，改善PD-1肌肉注射治果，增超强整体而言的炎。临床研究前研究成就辨识，索凡替尼合组PD-1肌肉注射的总体优于单药病患。基于此，科学界将这种合组提议投入临床研究，即本项Ⅰ期流行病学——这是一个从研究团队到临床研究的冒险每一次。

研究成就这群人范围非常广泛，冒险炎毛细血管合组特异性病患在非常多各种类型病患者里面的

与此项研究成就类似，REGONIVO研究成就也是炎毛细血管合组特异性病患用于虚拟结节的研究成就，但其结果的重复性还有待证明。我们不会参考REGONIVO研究成就，但未来并不考虑与之进行时对比。炎毛细血管与特异性病患合组的协同程序已为未研究成就精辟，还需要进行时非常多的临床研究加以冒险。

在入分组这群人方面，REGONIVO研究成就扩及的是既往做过病患的中叶GC和CRC病患者。与REGONIVO研究成就比起，本研究成就病患者这群人范围内非常广泛，以外NET、NEC、CRC、GC、EC和MSCC。

以Ⅰ期研究成就结果为基，对Ⅱ期研究成就令人吃惊

此项Ⅰ期研究成就的研究成就目的以外两方面。第一，未确定RP2D，选择最佳的索凡替尼浓度超高强度。第二，初步辨别索凡替尼与卡莱科克肌肉注射合组提议在各种中叶虚拟结节里面的治果。

研究成就分成索凡替尼200mg、250mg和300mg三个浓度分组。在有效性方面，索凡替尼250mg浓度分组的TEAEs引发率非常低，病患者在≥3级TEAEs和浓度调整后的TEAEs引发方面原则上表现造出较差的施用性在方面，索凡替尼250mg分组的很差，7举例病患者达到PR，以外NEC、EC、MSCC、CRC和肺非典型类肺癌（LAC）。基于以上数据库，索凡替尼250mg可作为Ⅱ期研究成就的中选浓度。尽管Ⅰ期研究成就扩及病患者的为数较不及，但所获得的结果为紧接著Ⅱ期研究成就获取了很多参考，也增超强了科学界推展Ⅱ期研究成就的信心。

所想进一步研究成就为合组提议临床研究可行增添证据

本项Ⅰ期研究成就结果的公布令人振奋，在病患有效性和适应证方面为下一步的Ⅱ期扩大样本量研究成就获取参考。以外，索凡替尼合组卡莱科克肌肉注射病患中叶虚拟结节的全国多里面心Ⅱ期流行病学已经启动，并开始其后入分组病患者，所想Ⅱ期研究成就必须就该提议的临床研究可行获取非常多的证据。

本项Ⅰ期研究成就结果证明，索凡替尼与卡莱科克肌肉注射合组各个领域，具总体的炎。既往在肝肺癌、黑色素结节等里面的研究成就也证实，特异性微环境通气特别的靶向抗生素与特异性病患合组各个领域，必须发挥1+1＞2的炎活性。这为靶向+特异性病患各个领域于各个领域获取了非常多的思路。然而以外临床研究对于二者合组的协同炎程序熟识已为不更进一步，还需要非常多的坚实研究成就进行时深入冒险。

初步冒险得到形同果，扩大样本量Ⅱ期研究成就停滞不前推进

此项研究成就最大的普遍性在于，Ⅰ期研究成就只是冒险性研究成就，主要是为紧接著研究成就做马上。下一步研究成就计划是进行时扩大样本量的Ⅱ期流行病学，主要辨别合组病患的哮喘控制情况和病患者生存小时。以外已在国际上5家研究成就里面心已经启动，未来将会很快完形同病患者入分组。

参考文献：

1. Neen SV et al. Angiogenesis 2014;17:471-4942. Shom Goel et al. Physiol Rev 2011;91(3):1071-11213. Xu JM, et al. Oncotarget. 2017 Jun 27;8(26):42076-42086.4. Jinghong Zhou, et al. Cancer Res 2017; 77(13 Suppl): Abstract nr 4187