B 细胞免疫调节治疗将踏入膜性肾病的新治疗模式

膜性肾病（membranous nephropathy, MN）是肾病综合征的主要病因，现行的化疗可行性是持续性+硼化剂或持续性+钙调磷酸酶抑制剂等非依赖性偏头痛化疗，存在着致使的副作用且复发不下很低。

利用依赖性抑止病毒阻挡自身病原体的造成了和上皮下抑止病毒核糖体的岩层，是取而代之化疗抗病毒。来自西班牙科学健康该当中心的 Ruggenenti 教授近期了相关科学研究确凿证据，指出非依赖性的、有毒副作用的偏头痛剂将逐渐重原先加入 MN 的化疗舞台，原先利妥犹唑为代表的 B 蛋胶质平衡化疗或浆蛋胶质靶向化疗。该近期在线发表于 2017 年 7 月底的 NATURE REVIEWS NEPHROLOGY 杂志上。

取而代之化疗思路着重两种循环当中的致肾炎病原体：抑止 M 标准型磷脂酶 A2 酶（PLA2R）病原体和抑止 1 标准型血栓化学反应蛋白 7A 域（THSD7A）病原体。PLA2R 病原体具有很低的病因依赖性，70% 以上的 MN 患儿可检测到该病原体，而在其它类标准型的肾病当中未检测到。THSD7A 病原体是一种攻击足下蛋胶质的自身病原体，在 PLA2R 病原体阴性的 MN 患儿除此以外 5-10% 的阳性不下。

而且，这两种自身病原体的准确度还可预期病因的活动度和对化疗的化学反应。因此，利用抑止病毒截断 B 蛋胶质先祖上的各个环节，最终使得造成了抑止 PLA2R 病原体抑止 THSD7A 病原体的 B 蛋胶质/浆蛋胶质衰老，可使循环当中抑止 PLA2R 病原体抑止 THSD7A 病原体准确度下降，从而使 MN 获得加剧。（图 1.）

图 1. B 蛋胶质先祖上的抑止病毒作用抗病毒

注：B 蛋胶质以祖 B 蛋胶质的有机体造成了于骨髓干蛋胶质，由南向北分立为前 B 蛋胶质、未明朗 B 蛋胶质、明朗 B 蛋胶质和还原 B 蛋胶质，最终演变为肠道病原体的蛋胶质，包括浆母蛋胶质、浆蛋胶质和长寿命浆蛋胶质，肠道 IgA，IgE，IgG 和 IgM 病原体。

自体化学反应的 B 蛋胶质克隆可造成了抑止 PLA2R 病原体和抑止 THSD7A 病原体以及其它对抑止足下蛋胶质的病原体。B 蛋胶质明朗后在蛋胶质微小形成多种圣万，带入依赖性单克隆自身病原体的抗病毒。抑止 CD20 抑止病毒，比如利妥犹唑和奥法木唑，能混合并杀临死前强调 CD20 的 B 蛋胶质（前 B 蛋胶质、未明朗 B 蛋胶质、明朗 B 蛋胶质和还原 B 蛋胶质），但浆母蛋胶质、明朗的浆蛋胶质或记忆标准型浆蛋胶质由于不强调 CD20 抑止病毒故不会临死前。

浆蛋胶质强调 CD38，故这样一来带入抑止 CD38 病原体（如达雷木唑和 isatuximab）的攻击对象。未明朗 B 蛋胶质、明朗 B 蛋胶质和还原 B 蛋胶质强调 B 淋巴蛋胶质刺激因子（BLyS，也称 BAFF）如 B 蛋胶质还原因子酶（BAFF-R）、B 蛋胶质明朗抑止病毒（BCMA）以及跨膜激活因子-钙调亲环蛋白化合物相互作用物（transmembrane activator and calcium-modulating cyclophilin ligand interactor, TACI）。

所以，抑止 BLyS 抑止病毒（恩斯木唑）可能通过截断 BLyS 与它的酶的相互作用从而阻挡 B 蛋胶质分立带入浆蛋胶质。多糖抑制剂（如硫替佐米）能通过其会浆蛋胶质衰老阻挡病原体病原体造成了；而抑止 CD38 抑止病毒（如达雷木唑、isatuximab）则直接其会浆蛋胶质溶解而阻挡病原体造成了。

与持续性+硼化剂相比，利妥犹唑同样能有效其会 MN 加剧，而且更加加公共安全，患儿更加能耐受化疗。在 GEMRITUX 试验当中，75 名经最大剂量的 ACEI/ARB、他汀类、类固醇等基础化疗仍有大量蛋白尿的 MN 患儿，被随机分配至给予利妥犹唑化疗四组（375 mg/m2，2 剂）或单独的基础化疗四组（对照四组）。6 个月底时，利妥犹唑四组有 13 由此可知达到部分或完全加剧，而对照四组只有 8 由此可知；到了第 17 个月底，利妥犹唑四组的加剧不下基本上是对照四组的两倍（64.9% ：34.2%, P = 0.03）。化疗后第 3 周，利妥犹唑四组的血清当中抑止 PLA2R 病原体基本上完全清除，血清白蛋白准确度也突出升高，而对照四组无突出叠加。

公共安全性方面，基于 5 个 RCT 科学研究的数据显示，利妥犹唑相关的致使感染发生不下与安慰剂对照四组相当（10%：12%）。利妥犹唑化疗 MN 的一直随访数据已为缺乏，但从一直给予利妥犹唑化疗的慢性淋巴瘤患儿、或者给予大剂量利妥犹唑化疗的自身抑止病毒性病因或淋巴发炎性障碍患儿超过 10 年的随访数据来看，利妥犹唑并不会增加据闻的风险。

科学研究报道的利妥犹唑的致使不良化学反应有：同步进行性多灶性胶质脑病、卡氏肺囊虫病、肺纤维化。但这些科学研究的患儿都曾经给予过基本上的偏头痛化疗，因而还很难确定利妥犹唑有这些致使副作用。现阶段还有一些科学研究打算同步进行，比如 RI-CYCLO 科学研究，将比较利妥犹唑与环磷酰胺+持续性循环化疗可行性的 1 年完全加剧不下和公共安全性；STARMEN 科学研究将阐释利妥犹唑牵头他克莫司是否比与环磷酰胺+持续性可行性有更加高的加剧不下和更加寡的副作用。

对利妥犹唑无效的 MN，可选择奥法木唑、或恩斯木唑，因其混合亚基不同，仍可能有效。若针对 CD20 的 B 蛋胶质平衡化疗无效，还可选择抑止 CD38 抑止病毒（如达雷木唑、isatuximab）或多糖抑制剂（如硫替佐米）这两类作用于浆蛋胶质的药物。甚至还可从抑制补体激活的抗病毒上探索取而代之化疗。相关药物可行性和科学研究确凿证据见表 2.

总之，随着科学研究确凿证据的不断造成了，基本上的偏头痛剂将被这些依赖性、无毒性的原先标准型药物如 B 蛋胶质靶向抑止病毒所替代。B蛋胶质抑止病毒平衡化疗将带入膜性肾病的原先化疗种系统。

编辑： 徐德宇